Estimulação Cerebral Profunda na Síndrome de Tourette

Introdução:

Tenho me surpreendido com a quantidade de pessoas com Síndrome de Tourette (ST) que expressam desejo de se submeter à cirurgia para aliviar os tiques. O termo cirurgia abarca diversos procedimentos, mas quando os leigos se referem à cirurgia para a ST, em geral estão se referindo à Estimulação Cerebral Profunda (ECP). Alguns relatos têm aparecido na mídia, em particular o caso de um esportista que fez a cirurgia e relata estar muito bem. Por um lado, é fantástico que haja uma solução para casos graves de ST que não melhoraram com os medicamentos. Por outro lado, deve-se levar em conta que um procedimento cirúrgico não é simples nem miraculoso. Até 2009, 39 pacientes operados tinham sido relatados na literatura científica, dos quais 18 na Itália. Vale salientar que os casos publicados em geral são operados em centros de referência, nos quais se realizam pesquisas. Muitos casos no mundo inteiro devem ter sido operados em centros particulares, sem que a comunidade científica tenha tido conhecimento. Em 2011, o número de casos publicados tinha subido para 63, dos quais  59 tinham tido benefício moderado ou grande. Em 2012, uma revisão da literatura (Piedad et al, 2012) identificou 99 casos operados, mostrando que a cada ano o número de casos operado dobra. No entanto, o número ainda é insignificante quando comparado com o número de casos operados com distonia ou Parkinson.

A ECP tem sido usada para o tratamento de tremores e distonia em adultos desde 1997. Mais de 50 mil pacientes foram tratados, de modo que o procedimento é agora padrão para os casos de tremor, Parkinson e distonias resistentes ao tratamento farmacológico. A ECP nas distonias tem sido usada tanto em adultos como em crianças, embora neste grupo a experiência seja mais limitada.

Pensando na importância do tema e na falta de artigos em português sobre a ECP em Tourette, revisei a literatura científica sobre o tema que comento a seguir, resumidamente e focando mais nos aspectos psiquiátricos do que em detalhes técnicos sobre marca de eletrodos , parâmetros de estimulação etc. Para esses detalhes, sugiro a leitura da excelente revisão de Saleh et al (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3400493/#!po=27.9412) .

Quero deixar claro que não sou contra a cirurgia. Ela é a salvação de muitas pessoas. Apenas alerto aqui que ela ainda é considerada experimental, pois a experiência com esse tratamento ainda é relativamente pequena. As opções de posicionamento de eletrodos são variadas  e ainda não se sabe qual seria melhor e para qual caso. Muitas pesquisas ainda são necessárias para se determinar qual o melhor ponto de estimulação, qual a melhor frequência, se os eletrodos serão unilaterais ou bilaterais etc. Finalmente, nem todos os que se operam ficam livres de medicamentos. Ou seja, não é solução milagrosa ou definitiva. Abaixo resumo os estudos publicados. 

Revisão da Literatura:

Na base de dados PUBMED, de 1951 a julho de 2013, encontramos 100 artigos quando pesquisamos os termos Tourette syndrome e Deep Brain Stimulation. Desses, a minoria relata casos de ECP em ST, pois muitos são revisões da literatura.  O primeiro artigo data de 2004, ou seja, são apenas 10 anos de literatura sobre o assunto, a maioria relatos de casos. Daí depreende-se que o tema é novo e pouco conhecido. Não à toa a ECP para ST é considerada experimental.

Os primeiros relatos de cirurgias cerebrais para ST datam de 1955, com vários alvos como o lobo frontal (lobotomia pré-frontal e leucotomia bimedial frontal), sistema límbico (leucotomia límbica e cingulotomia anterior), tálamo e cerebelo (Temel & Visser-Vanderwalle, 2004). Os resultados eram insatisfatórios e muitas vezes havia sequelas como distonias ou hemiplegia. De 1960 a 2003 foram descritos 65 casos (21 relatos de casos e três relatos em livros) de cirurgias ablativas para ST intratável. 

Em 1999 começaram a usar a ECP em ST. Os alvos testados até o momento foram o núcleo talâmico centromediano e substância periventricular, globo pálido interno pósteroventral, globo pálido interno  ventromedial, globo pálido externo, braço anterior da cápsula interna e núcleo accumbens. Um único estudo avaliou a estimulação do núcleo subtalâmico.

Estimulação exclusivamente Talâmica

Doze estudos relataram estimulação exclusiva do tálamo. De 1999 a 2004 houve três casos Holandeses publicados, com lesão talâmica bilateral, com resultados satisfatórios (Visser-Vanderwalle et al, 2003). Em 2007 Bajwa et al relataram nos EUA um caso com boa resposta também estimulando  a parte medial do tálamo –núcleo centromediano , substância periventricular, e núcleo ventro-oral interno. Maciunas et al (2007) também nos EUA relatou grande melhora em 3 de 5 casos com estimulação talâmica bilateral. Posteriormente, na Itália em 2008, mais 18 casos estimulados nesse mesmo ponto foram publicado por Servello et al, com boa resposta. No Japão, três casos tratados com ECP bilateral do complexo centromediano parafascicular (Ce-Pf) do tálamo ventral foram relatados com sucesso (Kaido et al, 2011). Lee et al, na china (2011) também relataram um caso com sucesso. Três outros casos americanos com a mesma técnica foram relatados por Savica et al (2012) com redução de 70% dos tiques. Mais oito casos foram relatados por Idris et al, 2010 (um caso), Ackermans et al, 2011 (6 casos) e Rzesnitzec et al, 2011 (um caso).

Um caso recebeu estimulação do núcleo talâmico dorsomedial e lamela medial   (Vernaleken et al, 2009).

Os estudos acima totalizam 43 pacientes adultos operados (37 homens), que tinham em média 22 anos de evolução da doença e 31 de idade (Saleh et al, 2012). A média de melhora dos tiques foi de 58% de acordo com a escala Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS).

A maioria dos estudos relata procedimentos feitos bilateralmente. Kuhn et al (2011) relataram os efeitos da estimulação talâmica unilateral, mais especificamente no complexo dos núcleos intraoral  anterior, posterior e interno (núcleos ventral anterior e ventrolateral, de acordo com a classificação de Ilinsky e Kultas-Ilinsky. Um dos casos foi operado do lado direito, o outro do lado esquerdo. Os dois pacientes tiveram uma grande melhora, de 100% no primeiro caso e 100%  nos tiques vocais e  75% dos tiques motores no segundo caso. Ambos tiveram como efeito colateral um déficit na fluência verbal. Os autores alegam que a estimulação unilateral pode produzir efeitos bilaterais.

Estimulação exclusiva do Globo Pálido

Cinco estudos relataram estimulação do globo pálido interno. Em 2005, Diederich et al relataram um caso, com 70% de redução dos tiques. Shahed et al (2007) , nos EUA também relatou um caso de sucesso em um adolescente de 16 anos, com 84% de melhora dos tiques e 69% de melhora dos SOC. Dehring et al (2008) relataram um caso com excelente resposta. Um caso em um rapaz com ST e retardo mental também foi relatado por Dueck et al (2009). Martínez-Fernández et al (2011) relataram ter operado cinco pacientes. Dois pacientes foram estimulados na região pósteroventral, dois outros na região ânteromedial e o último na região pósterolateral, mas depois os eletrodos foram realocados para a região ânteromedial . A resposta dos tiques foi modesta, com 54% e 37% de melhora, respectivamente, para os dois grupos.  Cannon et al (2012), na Austrália, operaram 11 casos com estimulação da parte interna do globo pálido ânteromedial bilateral.  A melhora média foi de 50%. Somente dois pacientes precisaram continuar a tomar medicamentos. Apenas um paciente não tolerou a cirurgia e descontinuou o tratamento. Efeitos colaterais foram relatados em 5 casos: problema no funcionamento do aparelho em três casos e extrema ansiedade em dois casos. 

Apenas dois estudos relataram estimulação do globo pálido externo. O primeiro, Brasileiro, de 2007 (Vilela Filho et al), relatou estimulação em um caso que apresentava redução de 81% dos tiques dois anos após a cirurgia (bilateral). O outro, de Piedimonte et al (2013), na Argentina, em que relataram um caso com sucesso na resposta da estimulação do globo pálido externo mas que apresentou recaída após o esgotamento das baterias do marcapasso.

Um último estudo não citou a localização do globo pálido utilizada (Gallagher et al., 2006).

Os estudos acima totalizaram 13 pacientes operados, dos quais 10 eram do sexo masculino. Para um dos estudos não se sabe o sexo do paciente. A média de idade dos pacientes era de 30 anos e a de tempo de duração da doença era de 23 anos. A melhora dos tiques foi em média 55% de acordo com a YGTSS. 

Estimulação da Cápsula Interna/núcleo accumbens

Três estudos relataram estimulação simultânea da cápsula interna e do núcleo accumbens (Kuhn et al, 2007; Neuner et al, 2009; Burdick et al, 2010). Kuhn et al (2007) relataram um caso com melhora de 41% dos tiques (YGTSS), Neuner et al (2009) relataram um caso com melhora de 44% dos tiques e Burdick et al (2010) relataram um caso de piora dos tiques de acordo com a YGTSS e falta de resposta do TOC em um caso com TOC grave e ST leve.

Flaherty et al (2005), relataram um caso com ECP do braço anterior da cápsula interna bilateral, com  melhora dos tiques de 25%. No entanto, essa paciente permaneceu com tiques de cabeça e os eletrodos mudaram de posição, tendo sido a paciente operada novamente com os eletrodos colocados no núcleo centromediano do tálamo, com melhor  resposta, de 32% (Shields  et al, 2008). Além da melhora nos tiques, o procedimento anterior tinha levado a alterações de humor e de controle dos impulsos, o que não ocorreu com o segundo procedimento.

Zabek et al (2008) relataram melhora de 82% dos tiques em um caso com estimulação do núcleo accumbens direito.

Concluindo, os estudos de ECP nessa região são escassos e inconsistentes, e os que apresentaram resultado positivo têm resultados muito pouco expressivos, sugerindo que a estimulação nessa região não é tão eficaz quanto a estimulação talâmica.

Estimulação Múltipla: Talâmica e/ou do Globo Pálido e/ou do núcleo accumbens e cápsula interna

Houeto et al (2005) relataram um caso tratado com ECP bilateral de alta frequência no complexo centromediano parafascicular (Ce-Pf) do tálamo ou a parte interna do globo pálido  (GPi), ou ambos. A estimulação de quaisquer pontos melhorou os tiques em 70% além de reduzir coprolalia e comportamentos automutilatórios.

Ackermans et al (2006) relataram dois casos em ST refratário. Um com estimulação talâmica bilateral (eletrodos implantados  na parte medial do tálamo –núcleo centromediano , substância periventricular, e núcleo ventro-oral interno . O outro, com estimulação do pálido bilateral , com eletrodos implantados na parte pósteroventral do globo pálido interno. Os dois casos com excelente  redução de tiques, 85 e 92%, respectivamente.

Welter et al (2008) compararam a estimulação do complexo centromediano-parafascicular (CM-Pf) bilateral do tálamo e a porção ventromedial do globo pálido em três pacientes, em momentos diferentes e com estimulação placebo. Encontraram boa resposta com os dois procedimentos, de 65%, 96%, e 74% com estimulação do globo pálido e de 64%, 30%, e 40%, com a estimulação talâmica. Quando a estimulação foi simultânea, a redução dos tiques foi semelhante (60%, 43%, 76%), mas piorava com a estimulação placebo.

Como já relatado, Shields et al (2008) relataram o reposicionamento dos eletrodos de uma paciente que já havia perdido a visão em um dos olhos devido a seus tiques e que respondera apenas parcialmente à ECP do braço anterior da cápsula interna bilateral. Com os violentos tiques de pescoço, os eletrodos foram danificados e trocados, optando-se por posicioná-los nos núcleos talâmicos centromedianos, desta vez com melhor resposta.

Servello et al (2009) reavaliaram os pacientes que haviam operado anteriormente (Servello et al, 2008) e submeteram aqueles que não haviam melhorado dos sintomas obsessivo-compulsivos com a estimulação do núcleo centromediano parafascicularventral-oral  a dois novos procedimentos: braço anterior da cápsula interna mais do núcleo centromediano parafascicularventral-oral  ou somente cápsula interna. Os dois casos reoperados tiveram leve melhora dos sintomas obsessivos.

Finalmente, Martinez-Torres et al (2009) publicaram um caso de melhora dos tiques em um paciente com 39 anos que tinha Parkinson e tiques. Obtiveram melhora dos tiques com estimulação do núcleo subtalâmico, que havia sido usada para tratar a doença de Parkinson.

Estudos de Seguimento

Dois anos depois do procedimento talâmico relatado por Servello et al (2008), Porta et al (2009) publicaram os dados evolutivos de 15 dos 18 pacientes operados. A maioria, além de continuar com melhora dos tiques, tinha também melhorado de sintomas obsessivo-compulsivos, de ansiedade e de depressão. Novamente, em 2010 Servello et al (2010) relataram a evolução de 36 pacientes operados a partir de 2004, submetidos a 79 procedimentos (mais de um procedimento por paciente, dependendo da sintomatologia), dos quais 67 na área talâmica intralaminar/ventral oral, dois no globo pálido posterior e 10 no núcleo accumbens. Não está claro, mas deduz-se que esses 36 pacientes incluem os 18 inicialmente operados. Seis dos procedimentos no núcleo accumbens foram realizados devido à persistência de sintomas comportamentais (embora tiques tivessem melhorado) após procedimentos anteriores (dois talâmicos e um no globo pálido interno). Dois pacientes exigiram a retirada dos eletrodos e foram excluídos do acompanhamento de longo prazo. Todos os outros pacientes relataram melhora nas escalas de avaliação de tiques, sintomas obsessivos, depressão e integração social. Um relato de Porta et al (2012) descreve a evolução de 5 a 6 anos após o procedimento dos 18 pacientes inicialmente operados e relatados em Servello et al 2008. Os pacientes permaneciam com redução da gravidade dos tiques (52%) e com melhora significativa de sintomas obsessivos. Em geral os pacientes requeriam menos medicação para tiques.

Em 2010, Ackermans et al publicaram a evolução de dois dos pacientes operados e relatados por Visser-Vanderwalle et al (2003) após 6 e 10 anos de pós-operatório.  Um dos casos manteve a melhora de 90% dos tiques. O segundo caso teve um leve decréscimo da melhora (que caiu de 92% para 78%) e desenvolveu um problema de aprendizado e de fluência da fala, além de ter ficado mais agressivo e com problemas de adaptação social.

Efeitos colaterais/complicações da cirurgia:

As reações adversas podem ocorrer no período pós-operatório imediato ou mais tardiamente. Muitos artigos não comentam sobre presença ou ausência de complicações ou efeitos colaterais, e alguns são explícitos em dizer que não os houve (Kaido et al, 2011; Visser-Vandewalle et al, 2003; Flaherty et al, 2005; Zabek et al, 2008; Dehning et al, 2008; Dueck et al, 2009; Vernaleken et al, 2009; Vandewalle et al, 1999; Bajwa et al, 2007).  No período pós-operatório foram descritos hematoma ao redor do eletrodo (Diederich et al, 2005), humor depressivo, náusea, fadiga, ansiedade (Dehning et al, 2008; Diederich et al, 2005; Dueck et al, 2009; Martinez-Fernandes et al, 2011) , visão borrada e sensação de vertigem transitórias (kaido et al, 2010; Servello et al, 2008). Flaherty et al (2005 ) relataram apatia, depressão e hipomania. Ackermans et al, 2006 relataram baixa energia e baixa libido que persistia um ano após a cirurgia.

Efeitos colaterais tardios foram relatados: bradicinesia na pronação e supinação das extremidades esquerdas causados por hemorragia do lado cerebral direito (Diederich et al, 2005). Foram relatadas também redução da libido, deterioração do humor (Visser-Vandewalle et al, 2003; Bajwa et al, 2007), desconforto abdominal, desvio do olhar para cima (Servello et al, 2008).

Ackermans et al (2011) relataram que em avaliação cognitiva um ano depois da cirurgia (estimulação do núcleo centromedial, substância periventricular e núcleo ventro-oral), os pacientes apresentavam alteração na atenção seletiva e na inibição de resposta medida por teste neuropsicológico. Outros eventos adversos sérios incluíram hemorragia ventral à ponta do eletrodo, infecção do gerador de pulsos, distúrbio subjetivo do olhar e redução de energia em todos os pacientes. Essa redução de energia pode ser em parte responsável pela obesidade frequentemente reportada em pacientes submetidos a esse procedimento para várias indicações.

Complicações infeciosas parecem ser mais frequentes em pacientes com ST do que em outros transtornos do movimento, de acordo com uma revisão feita por Servello et al (2011), em que revisaram 272 pacientes, dos quais 39 com ST, operados com ECP.  Infecção do estimulador que obrigou sua retirada também foi relatado por Gallagher et al, 2006.  

Kuhn et al (2008) relataram um episódio maníaco como efeito colateral de estimulação da cápsula interna e núcleo accumbens. Goethals et al (2008) relataram um caso de dissociação durante estimulação talâmica direita.

Idris et al relataram um caso de hematomas intracerebrais  após ECP em um paciente com ST que possuía uma discrasia sanguínea (distúrbio do fator XIIIA). 

Maciunas et al (2007) também relatou grande melhora em 3 de 5 casos com estimulação talâmica bilateral. Embora esse alvo tenha sido relatado com sucesso, foi relatado retornos dos tiques e psicose aguda e em outro estudo um caso de paralisia do olhar vertical devido a hemorragia após o procedimento (Ackermans et al, 2007).

Conclusão

A ECP tem sido exitosa na melhora dos tiques, em uma média de 60%. Alguns estudos relatam que a opinião dos médicos e dos pacientes não coincide.   Existem vários relatos de sequelas, complicações infeciosas e em alguns casos, desistência do procedimento com retirada dos eletrodos. A maioria dos relatos é de casos ou séries de casos. Faltam estudos com maiores amostras, duplo-cegos, aleatorizados e com longos períodos de seguimento. A maioria dos pacientes continua necessitando de medicamentos após o procedimento. Ainda há consenso sobre a escolha de pacientes ideais para cada tipo de procedimento (alvo a ser estimulado dependendo do tipo de sintoma apresentado). O sucesso do procedimento depende da experiência de uma equipe multidisciplinar que inclui neurocirurgião, psiquiatra e  psicólogo. A síndrome de Tourette é complexa e há muitas comorbidades como THDA, TOC, comportamentos automutilatórios, depressão e ansiedade. Embora a ECP pareça promissora, estamos ainda no início do seu conhecimento na ST e mais estudos são necessários. Os critérios de inclusão, ou seja quando considerar um paciente refratário ao tratamento medicamentoso, também deve ser bem estabelecido, para que não se operem pacientes sem necessidade. A cirurgia ainda é considerada experimental e não é oferecida no SUS. No Brasil há clinicas particulares que a oferecem, mas na ausência de protocolos claros de indicação cirúrgica e dada a ausência de relatos formais (em publicações cientificas) não sabemos quais procedimentos estão sendo feitos nem qual o grau de resposta. Assim, no Brasil, os pacientes carecem de informação segura sobre o procedimento, suas taxas de sucesso e prognóstico.  O Conselho Federal de Medicina acaba de publicar normas para a realização de psicocirurgias. Vou publicar um post sobre isso a seguir.